LEBERTOXISCHES LEFLUNOMID (ARAVA):
MARKTRÜCKNAHME ERFORDERLICH?

Die europäische Arzneimittelbehörde EMEA warnte vor zwei Jahren vor schweren Leberschäden und tödlichem Leberversagen unter dem Antirheumatikum Leflunomid (ARAVA; a-t 2001; 32: 48).1 Nimmt man eine 10%ige Melderate für diese Erkrankungen an, ergibt sich danach eine Häufigkeit des Leberversagens unter Leflunomid von 1 : 700 Patientenjahre. In der Fachinformation wird seither auch auf "schwere Leberschäden ... unter Umständen mit letalem Verlauf" hingewiesen.1,2 Innerhalb der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA wurde jetzt die Marktrücknahme des Mittels wegen seiner Lebertoxizität diskutiert.3-6 Auch die FDA überblickt zahlreiche Berichte zu akutem Leberversagen in Verbindung mit Leflunomid. Wie bei der EMEA ist jedoch die Beurteilung der Zusammenhangsfrage schwierig, unter anderem wegen prädisponierender Begleiterkrankungen wie Virushepatitis oder Alkoholabusus und wegen Komedikation potenziell leberschädigender Mittel, darunter auch Methotrexat (LANTAREL u.a.).4,5 Mit mangelhafter Datenlage der Spontanberichte und daraus resultierenden Zweifeln am Kausalzusammenhang sowie mit dem Erfordernis vielfältiger Therapiestrategien bei der rheumatoiden Arthritis begründen FDA-Experten die weiterhin bestehende Zulassung von Leflunomid.4-6

Eine Nischenindikation für Leflunomid lässt sich unseres Erachtens aufgrund der vorliegenden Studien jedoch nur schwer definieren. Als Erstwahlmittel bietet Leflunomid keinen Vorteil gegenüber Sulfasalazin (AZULFIDINE RA u.a.)7 oder Methotrexat.8 Nach der größten Vergleichsstudie schneidet es signifikant schlechter ab als Methotrexat.9 Bei Patienten mit Methotrexat-resistenter Erkrankung ist Leflunomid wie die biologischen Antirheumatika Etanercept (ENBREL), Infliximab (REMICADE) und Anakinra (KINERET) nur in Kombination mit Methotrexat gegen Methotrexat allein getestet worden. Die Kombination hat zwar einen signifikanten Vorteil gegenüber der Monotherapie,10 ist aber wegen der erhöhten Lebertoxizität problematisch. Ob Umsetzen auf Leflunomid-Monotherapie Patienten nach Methotrexat-Versagen hilft, ist nicht untersucht.

Wir sehen für das lebertoxische Leflunomid (ARAVA) höchstens noch eine Indikation, wenn alle Basisantirheumatika der ersten Wahl wie Hydroxychloroquin (QUENSYL), Sulfasalazin (AZULFIDINE RA u.a.) und Methotrexat (LANTAREL u.a.) nicht vertragen werden.