Therapiekritik a-t 10/2007; 38: 92-3

ANTIDEPRESSIVA UND SUIZIDALITÄT

Gut dokumentierte Einzelberichte weisen seit Anfang der 1990er Jahre auf einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Antidepressiva, insbesondere der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), und Auslösung suizidalen Verhaltens hin.1,2 Aus systematischen Auswertungen randomisierter kontrollierter Studien geht einheitlich hervor, dass bei Kindern suizidales Verhalten und Aggressivität zunehmen (a-t 2005; 36: 45-7).3,4 Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde hat deshalb einen Warnhinweis für alle Antidepressiva angeordnet,5 die europäische Behörde nur für neuere Antidepressiva wie SSRI.6

Erweiterter Warnhinweis für junge Erwachsene

Ende 2006 hat die FDA eine weitere Metaanalyse7 vorgelegt, in der 372 randomisierte plazebokontrollierte Studien zu Antidepressiva* mit knapp 100.000 erwachsenen Patienten in allen Indikationen (neben Depressionen auch Verhaltens- oder Angststörungen sowie nichtpsychiatrische Anwendungsgebiete wie Schmerzen) ausgewertet werden. Der primäre Endpunkt, "Suizidalität", umfasst Suizidgedanken, -vorbereitungen, versuchten und vollendeten Suizid. Die Autoren errechnen, gemittelt für alle Antidepressiva und alle Altersgruppen, eine nichtsignifikante Senkung der Suizidalität. Bezogen auf psychiatrische Indikationen lässt sich ein Trend zu Gunsten von Antidepressiva feststellen (relatives Risiko [RR] 0,83; 95% Vertrauensbereich [CI] 0,69-1,0). Aufgeschlüsselt nach Altersgruppen ergeben sich hier jedoch unterschiedliche Risiken: Bei unter 25-Jährigen steigt die Suizidalität tendenziell an (RR 1,62; 95% CI 0,97-2,71). Für über 65-Jährige wird eine Verringerung des suizidalen Risikos errechnet (RR 0,37; 95% CI 0,18- 0,76).7

*	In die Analyse gehen primär Studien mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und anderen neueren Antidepressiva wie Venlafaxin (TREVILOR) ein. Die Daten älterer Antidepressiva werden nur berücksichtigt, wenn diese als aktive Kontrolle mitgeprüft wurden.7

Werden nur konkrete, deutlich besser erfassbare und klinisch bedeutsamere suizidale Handlungen (Vorbereitungen zum Suizid, Suizidversuch und vollendeter Suizid) berücksichtigt, ist in der Gesamtauswertung über alle Altersstufen kein Vorteil für Antidepressiva erkennbar (RR 1,10; 95% CI 0,77-1,56). Bei unter 25-Jährigen steigen suizidale Handlungen auf das Doppelte an (RR 2,30; 95% CI 1,04-5,09). Bei über 65-Jährigen ist das Risiko weiterhin verringert (RR 0,06; 95% CI 0,01-0,58).7

Auf dieser Datenbasis hat die FDA ihren Warnhinweis ("black box") zu erhöhter Suizidalität im Mai 2007 auf junge Erwachsene bis einschließlich 24 Jahre erweitert.8 Dass sich aus den Daten eine protektive Wirkung der Antidepressiva für über 65-Jährige ableiten lässt, wie die FDA in ihrer Verlautbarung schreibt, ist unseres Erachtens jedoch nicht haltbar: Vor allem aus methodischen Gründen eignet sich die Metaanalyse zwar als Risikosignal, nicht aber als Beleg für klinische Wirksamkeit. Die eingeschlossenen Studien sind überwiegend von kurzer Dauer und nicht darauf angelegt, Suizidalität gezielt zu erfassen. Suizidgefährdete Patienten nehmen in der Regel nicht teil. Es bleibt unklar, wie viele Ereignisse übersehen oder fehlklassifiziert wurden, zumal die Zuordnung - anders als bei der Analyse der pädiatrischen Studien - den Herstellern obliegt. Der Verlauf bei Studienabbrechern bleibt unberücksichtigt. Zudem sind die Ergebnisse für einzelne Substanzen extrem heterogen. Eine schlüssige Erklärung hierfür ergibt sich trotz zusätzlicher Auswertungen nicht.

Anstieg der Suizidrate als Folge der Warnungen?

Aufgrund der Diskussion über erhöhte Suizidalität und der Veröffentlichung der Warnhinweise sind die Verordnungen von SSRI in den USA und Europa zurückgegangen.9 Jetzt erscheint eine Korrelationsstudie,10 nach der der Rückgang der Verordnungen in den USA und den Niederlanden mit einem Anstieg der Suizidraten bei Kindern und Jugendlichen einhergehen soll. Die Selbstmordrate ist demnach in den USA bei 5- bis 19- Jährigen von 2003 bis 2004 um 14% gestiegen, während sie in den 15 Jahren zuvor meist, aber nicht durchgehend, gesunken ist. Allerdings sind SSRI nach diesen Daten in 2003 und 2004 bei 11- bis 19-Jährigen praktisch gleich häufig verordnet worden und bei jüngeren Kindern maximal 5% seltener. Ein bedeutsamer Zusammenhang lässt sich daraus offenbar auch von den Autoren selbst nicht ableiten. Dieser wird jedoch für die Niederlande behauptet, wo die Verschreibungsrate bei unter 20-Jährigen zwischen 2003 und 2005 um 22% abgenommen und die Suizidrate im gleichen Zeitraum um 49% angestiegen sein soll (von 0,86 auf 1,28/100.000; p < 0,078).10

Die Autoren räumen zwar ein, dass ihre Ergebnisse aufgrund kurzer Beobachtungszeiten vorläufig sind und sich aus Korrelationsdaten keine Kausalität ableiten lässt, äußern aber dennoch Vorhersagen über zu erwartende Selbstmordzahlen bei weiter rückläufigen Verordnungen.10 Zur Untermauerung ihrer These werden Untersuchungen zitiert, die parallel zur Einführung der SSRI einen Rückgang der Selbstmordraten als Hinweis auf einen schützenden Effekt zeigen sollen. Es gibt aber auch Daten, die einen solchen Zusammenhang nicht erkennen lassen.11-13 Ohnehin bieten Korrelationsdaten aufgrund ihrer besonderen Störanfälligkeit eine "schwache" Evidenz. Die Ergebnisse aus randomisierten Studien, die den Warnhinweisen5,6 zu Grunde liegen, werden zudem durch eine neuere Fallkontrollstudie gestützt. In dieser erhöht die Einnahme von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Depression, die deswegen zuvor stationär behandelt wurden, die Wahrscheinlichkeit eines Suizidversuchs gegenüber Nichteinnahme (Odds Ratio [OR] 1,52; 95% CI 1,12-2,07). Auch die Gefahr vollendeter Suizide nimmt signifikant zu bei allerdings kleiner Fallzahl (n = 8) und entsprechend breitem Konfidenzintervall.14 Andererseits ist ein Nutzen von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen mit Depression nicht hinreichend belegt (a-t 2004; 35: 45-6).

Schließlich birgt die Anwendung von Antidepressiva gerade bei einem sich entwickelnden Nervensystem weitere Risiken, die bislang trotz der über Jahre steil ansteigenden Verordnungsrate bei Kindern kaum untersucht sind. Die wenigen vorhandenen Daten geben Anlass zur Sorge: In verschiedenen Studien mit Mäusen und Ratten führt die Exposition gegenüber SSRI zu anhaltenden Veränderungen des Serotoninstoffwechsels und zu Verhaltensauffälligkeiten, beispielsweise bezüglich Aufmerksamkeit oder Sexualität.9 Längerer Gebrauch von Antidepressiva ist mit der Entwicklung einer bipolaren Störung assoziiert, wobei nach einer Kohortenstudie das Risiko bei jüngeren Kindern größer zu sein scheint als bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen.15

Eine weitere Metaanalyse der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA lässt einen altersabhängigen Zusammenhang zwischen Einnahme von Antidepressiva und Suizidalität erkennen. Wie bei Kindern und Jugendlichen steigt demnach auch bei jungen Erwachsenen bis 24 Jahren die Suizidalität, insbesondere das Risiko suizidaler Handlungen. Dies hat zu einer Erweiterung des Warnhinweises der FDA geführt.

Die in der Metaanalyse errechnete Senkung der Suizidalität bei über 65- Jährigen kann aus methodischen Gründen nicht als Beleg für eine protektive Wirkung der Antidepressiva gewertet werden.

Die aus einer aktuellen Untersuchung abgeleitete Befürchtung, rückläufige Verordnungszahlen von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen könnten ursächlich für einen Anstieg der Suizidrate sein, lässt sich mit den vorhandenen Daten nicht begründen.

		(M = Metaanalyse)
	1	TEICHER, M.H. et al.: Am. J. Psychiatry 1990; 147: 207-10
	2	KING, R.A. et al.: J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 1991; 30: 179-86
M	3	MOSHOLDER, A.D., WILLY, M.: J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2006; 16: 25- 32
M	4	HAMMAD, T.A. et al.: Arch. Gen. Psychiatry 2006; 63: 332-9
	5	FDA News vom 15. Okt. 2004: http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/NEW01124.html
	6	EMEA: Pressemitteilung vom 25. Apr. 2005 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/12891805eu.pdf
	7	LAUGHREN, T.P.: Memorandum vom 16. Nov. 2006; http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4272b1-01-FDA.pdf
	8	FDA News vom 2. Mai 2007; http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01624.html
	9	LECKMAN, J.F., KING, R.A.: Am. J. Psychiatry 2007; 164: 1304-6
	10	GIBBONS, R.D. et al.: Am. J. Psychiatry 2007; 164: 1356-63
	11	HALL, W.D. et al.: BMJ 2003; 326: 1008 (5 Seiten)
	12	GUNNELL, D., ASHBY, D.: BMJ 2004; 329: 34-8
	13	HELGASON, T. et al.: Br. J. Psychiatry 2004; 184: 157-62
	14	OLFSON, M. et al.: Arch. Gen. Psychiatry 2006; 63: 865-72
	15	MARTIN, A. et al.: Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2004; 158: 773-80

Autor: Redaktion arznei-telegramm | Wer wir sind und wie wir arbeiten

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